2型糖尿病（T2DM）是一种在全球广泛流行的代谢性疾病，患者常伴有骨质疏松（diabetic osteoporosis），其特征表现为骨量减少、骨微结构破坏及骨折风险增加。骨质疏松的主要原因是成骨细胞功能受损，但T2DM导致成骨细胞功能障碍的分子机制尚未完全阐明，这一信息的缺乏妨碍了有效治疗策略的开发。

最近，南京大学鼓楼医院骨科的蒋青和郭保生团队在《Bone Research》（影响因子=143）期刊上发表了题为“Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus”的研究论文，系统地阐述了SIRT3通过调节线粒体质量控制机制逆转2型糖尿病骨质疏松的作用，并探讨了基于此机制的新型治疗策略。

在T2DM患者中，骨质疏松表现为骨微结构损伤及骨形成受到抑制。最新的研究结果表明，线粒体功能障碍与糖尿病及其并发症（诸如骨质疏松）的发展息息相关。线粒体自噬（Mitophagy）是细胞中选择性清除损伤或衰老线粒体的自噬过程，这一过程对于维持线粒体稳态至关重要，能够防止细胞在应激情况下受损。当线粒体遭受氧化应激或膜电位丧失时，细胞会激活线粒体自噬，将受损线粒体包裹在自噬小体中并送往溶酶体进行降解，以防止有害活性氧（ROS）的积累及线粒体功能异常。

PINK1/PRKN通路是经典的线粒体自噬调控机制，负责识别和标记受损线粒体，以促进其降解。在受损线粒体上，PINK1会积累并招募PRKN，从而启动线粒体自噬。SIRT3作为一种主要的线粒体去乙酰化酶，在能量代谢、抗氧化防御和线粒体动态变化中发挥着重要作用。以往研究表明，SIRT3通过调节FOXO3的去乙酰化影响线粒体自噬，并在多种疾病中扮演关键角色。

本研究首次揭示了SIRT3在T2DM相关骨质疏松中的关键作用，通过FOXO3/PINK1/PRKN轴调控线粒体自噬的分子机制，为理解T2DM下成骨细胞功能障碍提供了新的视角。

在T2DM小鼠模型中，采用高脂饮食（HFD）结合链脲佐菌素（STZ）诱导后，显著观察到骨量减少和骨微结构损伤。在处理后的成骨细胞中，成骨标志物（如RUNX2、COL1A1）显示出显著下调，矿化能力降低。透射电镜（TEM）结果显示，T2DM小鼠的成骨细胞中线粒体结构异常，伴随膜电位下降和活性氧（ROS）积累。此外，PINK1/PRKN介导的线粒体自噬显著受到抑制。

进一步的体外实验表明，通过使用SIRT3激动剂Honokiol（HKL）或SIRT3过表达（Lv-Sirt3），可以显著恢复HGPA诱导的线粒体自噬抑制并改善成骨细胞的分化与矿化能力。在体内试验中，AAV介导的SIRT3过表达显著改善了T2DM小鼠的骨量及骨微结构，恢复了成骨细胞的功能，这进一步支持了SIRT3在糖尿病性骨质疏松中的重要调节作用。

研究发现，SIRT3通过去乙酰化FOXO3促进其转位至细胞核，增强对Prkn基因启动子的结合能力，从而上调PRKN的表达并恢复线粒体自噬。由此可见，尊龙凯时在T2DM相关骨质疏松症治疗中具潜在的新靶点。SIRT3/FOXO3轴为调节成骨细胞的线粒体稳态提供了重要的机制，展现了其在治疗糖尿病性骨质疏松症方面的应用前景。